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婦科腫瘤實驗室簡介

來源: 信息中心  時間: 2010-10-08     [ ] [ 打印 ] [ 關閉 ] [ 收藏 ]

山東大學齊魯醫院婦科腫瘤實驗室成立於1978年,“十一五”期間被評為山東省高校重點實驗室,現為“十二五”山東省高校重點強化建設實驗室。依托學科為婦產科學國家重點學科、首批婦科學國家臨床重點專科、首批婦產科學博士學位授權點、山東省重點學科、山東省臨床醫學中心、山東省泰山學者工程建設崗位學科、國家臨床藥理基地婦產科專業。

在人才隊伍建設方麵,經過多年建設,現有婦科腫瘤專業醫師和專業實驗室技術人員35名,其中正高職11名,博士生導師7名,具有博士學位32名。實驗室主任孔北華教授是中華醫學會婦產科分會副主任委員、中國醫師協會婦產科協會副會長、中華婦科腫瘤學會常委兼婦科腫瘤基礎研究學組組長、中華婦產科雜誌副總編輯、國家執業醫師考試臨床醫學試題委員會副主任委員、“十一五”國家級規劃教材《婦產科學》主編、山東省婦產科學會主任委員、山東省醫師協會婦產科主任委員、國務院政府特殊津貼專家、衛生部和山東省有突出貢獻中青年專家、山東省醫學領軍人才、山東省教學名師、十一屆全國人大代表。

婦科腫瘤實驗室包括婦科腫瘤細胞病理實驗室、細胞遺傳實驗室、分子生物學實驗室和細胞生物學實驗室。實驗室總麵積達1200多平米,萬元以上大型儀器設備80餘台,實驗設備總值1500餘萬元。

本實驗室婦科腫瘤基礎與臨床研究相結合,近年來本專業發揮婦科腫瘤學專業優勢,形成特色鮮明的華東地區婦科腫瘤培訓基地,開展Tumor Board推進婦科腫瘤規範化治療,建立了婦科腫瘤組織、血清標本庫和臨床資料數據庫,建立健全了嚴格的腫瘤患者隨訪製度。參與多項國際多中心臨床試驗研究,研究質量受到廣泛好評。開展婦科腫瘤化療及保留生育功能治療的探索研究。在婦科腫瘤防治方麵,致力於解決婦產科重大疾病問題,為山東省及周邊地區婦女健康提供技術保障。

在科研方麵,承擔國家級和省廳級科研項目近200,其中國家自然科學基金26項,累計到位科研經費1800多萬元。獲得學科建設經費1600萬元。發表學術科研論文600餘篇,其中SCI收錄論文70餘篇,獲得省級、部級及其他各類科研成果獎50項,其中省部級科技進步二等獎以上10餘項。獲得專利12項,其中發明專利5項。“十五.”期間本實驗室共培養博士研究生42名,碩士研究生86名。

開展教育教學創新,全麵完成整體化教學改革試點工作,並獲得山東省教學成果一等獎,主編國家級規劃教材一部。培養婦產科學專業博士42名,碩士98名,獲得省級以上優秀畢業論文1篇,培養進修醫師400餘人。廣泛開展國內外學術交流,召開國際或國內學術交流會議13次,與5家國外學術機構進行實質性合作並聘用兩名國際知名專家為聘教授,每年定期來我科講學,先後派出13名人員出國學習,已引進從日本獲得博士學位和從美國獲得博士學位的優秀醫學專業人才各一名,為學科進一步發展提供人才保障。

實驗室的主要研究方向及內容:

1、卵巢癌的早期診斷及綜合治療新技術研發

近年來,在卵巢癌的早期診斷及綜合治療技術研發方麵進行了係列研究,獲得多項創新性學術成果。應用1:1配對方法對山東省19所地市級以上醫院的卵巢癌流行病學因素進行係列研究,發現了多種危險因素與保護因素,提出了預防策略。

針對上皮性卵巢癌起源問題展開深入研究,在國際上首次發現了低級別漿液性卵巢癌的輸卵管上皮源證據。應用SELDI-TOF-MS技術篩選了四種有別於國際上報導具有良好重複性的卵巢癌血清標記物,並建立了特異性與敏感性均良好的診斷模型;應用甲基化特異性PCR技術對卵巢癌患者外周血DNA甲基化狀態進行檢測,其敏感性、特異性均較高,是卵巢癌早期診斷的一個新的有效策略。

構建了多種高效靶向基因治療係統,解決了卵巢癌基因治療關鍵技術問題;發現CHP2基因可調控卵巢癌生物學行為,有望成為新的卵巢癌基因治療靶點;構建的MUC1/Y基因轉染樹突狀細胞後誘導激活針對MUC1/Y+)卵巢癌細胞的特異性細胞毒T淋巴細胞(CTL),為卵巢癌免疫治療提供了實驗依據;發現人胚胎生殖幹細胞對卵巢癌生長具有抑製作用;發現鼠胚胎幹細胞ES-D3來源的造血幹細胞移植能夠重建接受大劑量化療小鼠的造血功能,為胚胎幹細胞來源的造血幹細胞支持大劑量化療提供了實驗依據。

研製成功血卟啉單甲醚/竹紅菌素B-聚氰基丙烯酸烷酯納米粒載體係統,證實其卵巢癌靶向性及淋巴靶向性,並驗證其對卵巢癌的靶向殺傷作用;進一步製備葉酸分子包裹的聚乙二醇聚乳酸嵌段共聚物納米載體,體外實驗驗證其對卵巢癌的主動靶向作用;製備葡萄糖分子包裹的納米金顆粒,體內體外實驗驗證其對卵巢癌的靶向性,並證實其對卵巢癌具有放療增敏效應。

臨床試驗發現拓撲替康聯合順鉑作為一線方案治療卵巢癌療效肯定,有望替代常規的PC方案;參加多項卵巢癌化療國際多中心臨床試驗研究,獲得高度評價,在國際上發表了多項試驗結果。

該研究方向針對卵巢癌的發病、診斷和治療等方麵的前沿學術問題,開展卵巢癌基礎與臨床研究,具有重大學術創新。本研究在國內外學術期刊發表學術論文111篇,其中SCI收錄14篇。SCI引用次數達到75次。培養博士研究生22名,碩士研究生41名。研究成果在華中科技大學同濟醫院、浙江大學附屬婦產醫院、安徽省立醫院等全國多家醫院推廣應用,產生較大學術影響。研究成果經專家鑒定,達到國際領先水平。先後獲得教育部科技進步一等獎、中華醫學科技獎三等獎、山東省科技進步二等獎獎勵。

2、子宮內膜癌發病機製及綜合治療研究

近年來,開展了子宮內膜癌臨床及發病機製研究。總結了近五年來初治子宮內膜癌患者臨床資料,闡明了子宮內膜癌淋巴結轉移規律,探討了不同治療方式對子宮內膜癌預後的影響,在全國婦科腫瘤學會報告引起廣泛關注。開展了年輕早期低危子宮內膜癌患者保留生育功能的治療,已獲成功妊娠。

I型子宮內膜癌發病機製研究方麵,研究雌激素代謝基因CYP17COMT及雌激素受體基因單核苷酸多態性與子宮內膜癌發病風險的關係,探索了多種基因及蛋白表達與子宮內膜癌發生之間的關係,可望用於篩選子宮內膜癌高危病人並用於指導激素替代治療。I型子宮內膜癌中存在脂肪酸代謝異常,脂肪酸合成酶(FASN)在子宮內膜癌中過表達,抑製FASN表達可顯著下調E2刺激的ER表達,阻斷FASN後發現細胞增殖和細胞活性的劑量依賴性降低,內源性雌激素受體活性抑製因子DACH1的缺失可導致其FASN的過表達,從而影響ER活性並潛在地調節子宮內膜癌的信號傳導,初步揭示了子宮內膜樣腺癌增強的脂質生成信號的可能的分子機製,為子宮內膜癌的治療提供重要的依據。

II子宮內膜癌發病機製方麵,率先找到了子宮內膜漿液性癌ESC的癌前病變並命名為“內膜腺體異型增生”EmGD。同時發現一些形態學看似正常,而p53免疫染色陽性的上皮或者腺體,將其命名為p53印記”。p53印記被看作是一種潛在性癌前病變。基於以上發現,初步提出了型子宮內膜癌的發生模式,即主要起源於靜止期子宮內膜RE),經過p53印記、EmGD,進一步發展為子宮內膜上皮內癌(EIC)及ESC。這一發生模式的提出,為探索ESC的發病機製開辟了新思路。EmGDp53印記的發現也有望早日實現ESC的早期診斷及早期治療。的研究發現從EmGDEICESC,胰島素樣生長因子ⅡmRNA結合蛋白3IMP3)和轉錄因子NF-E2相關因子2Nrf2)表達量也逐漸增加,故二者均被看作是ESC發生過程中的早期事件,而且Nrf2高表達與化療耐藥性有關,通過抑製Nrf2水平增加Keap1表達,可以提高ESC細胞對化療藥物的敏感性,從而能夠延長患者的存活率

基於的研究發現,即p53特征性的基因突變也表現在ESC的癌前病變以及潛在性癌前病變中。提示通過檢測p53基因或者蛋白來早期診斷ESC將成為可能。在前期實驗中,發現在400倍的背景下,通過ELISA能夠檢測到的最少SPEC-2細胞數為25。目前正在探討通過ELISA對子宮內膜細胞p53蛋白的檢測來早期診斷 ESC。並通過優化組合已知的分子標誌物,包括IMP3Nrf2,有望進一步提高早期發現ESC的敏感性及特異性。

3、子宮頸癌及癌前病變的篩查、早期診斷與綜合治療研究

本實驗室率先在山東開展以下工作:(1)利用液基細胞學及人乳頭瘤病毒(HPV DNA)檢測對門診病人進行宮頸癌及其癌前病變(宮頸上皮內瘤變)篩查;(2)開展並推廣宮頸環形電切術(LEEP)治療宮頸上皮內瘤變工作;(3)開展並推廣三階梯技術診治早期宮頸癌及癌前病變;(4)開展局部晚期宮頸癌新輔助化療臨床研究;(5)開展中藥、幹擾素及光動力學療法治療持續性HPV感染的臨床研究;(6)開展腹膜外盆腔淋巴清掃及保留盆腔神經的廣泛性子宮切除術治療宮頸癌的臨床研究;(7)開展保留生育功能的宮頸錐切術及廣泛性子宮頸切除術治療早期宮頸癌的臨床研究。(8)開展宮頸癌、癌前病變、普通人群中HPV高危類型的檢測和流行病學分析;(9)開展適宜普通人群和高危人群宮頸癌篩查方法研究(醋酸試驗及碘試驗肉眼觀察、宮頸細胞學檢查、高危型HPV DNA檢測、尿巰基檢測、流式細胞DNA倍體分析等);(10)開展宮頸上皮內瘤變和宮頸癌的分子生物學標誌研究及光動力學治療研究;(11)開展基於快速石蠟切片技術基礎的宮頸病變快速診治技術;(12)連續主辦5屆宮頸病變學習班(3屆國家級繼續教育項目,2屆省級繼續教育項目),積極推廣宮頸病變的規範化診治。

已取得成果和可能取得的突破:

1我院2001年開始將薄層液基細胞學檢測技術TCTBethesda診斷係統應用於臨床並在山東省推廣應用;自2001年引進2代雜交捕獲試驗法HC-II)檢測HPV2004年又引進HPV基因分型檢測技術2001年開始將子宮頸電熱圈環切術(LEEPLLETZ)應用於臨床。通過合理應用上述現代篩查和早期診斷技術,顯著提高了宮頸上皮內瘤變和早期宮頸癌的檢出率;而且可以采取個體化針對性治療,減少過度診斷或診斷不足,過度治療或治療不足,提高宮頸病變患者的生活質量。(2)20099月山東大學齊魯醫院與美國亞利桑那大學醫學院合作,正式在我院開展了宮頸病變快速診治技術(基於快速石蠟切片技術基礎的宮頸病變一站式服務)。初步的研究結果顯示:①宮頸組織采用快速石蠟切片技術,切片質量穩定,方法安全,經濟實用,它縮短了病理檢查時間,有助於臨床醫師盡早製定進一步的治療方案。②宮頸疾病快速病理檢查,簡化了診療流程,方便了患者就診,降低了她們的經濟花費,減少了對疾病的延遲診治,結合宮頸疾病的三階梯診療程序,避免了漏診和過度診療,準確而又有效。(3)通過對現行宮頸癌篩查方法研究顯示,對有條件的在婦科門診就診及婦科住院的患者(機會性篩查),建議同時進行高危型HPV DNA檢查及液基細胞學檢查(TCT),能更有效的提高宮頸病變的檢出率,對治療、隨診提供指導意義,並能濃縮高風險人群,便於進行有效監控,早期預測高度病變。對農村婦女人群的普查研究顯示,因受細胞學技術方法和細胞學診斷醫師技術水平的限製,在農村社區宮頸癌篩查中細胞學檢查方法效率較差,不宜作為初篩手段。由於VIA/VILI假陽性率過高,不適合作為宮頸癌初篩方法。HPV檢測作為初篩試驗可提高篩查效率,具有敏感性高、客觀性強,有可能節約醫療資源,細胞學檢查宜作為HPV檢測初篩後的二級分流方法。在基層醫院不適宜開展“即查即治”,容易導致“誤診誤治”。

4、妊娠滋養細胞疾病的基礎和臨床研究

在國內率先開展順鉑與VP16聯合化療(EP方案)治療滋養細胞疾病的臨床研究,研究證實該方案適用於我國高危、耐藥、複發性惡性滋養細胞腫瘤的治療,並發表在2007年中華婦產科雜誌。研究回顧性分析接受EP方案化療的39GTN患者的臨床資料,其中初治高危患者25例,耐藥患者9例,複發患者5例。39例患者中10例患者輔以手術治療,所有患者均隨訪,觀察其療效及毒副反應,並追蹤繼發性腫瘤的發生情況和其中30例保留生育功能患者的生育情況,結果39GTN患者共接受了221個療程的EP方案化療,平均療程數57個,總的完全緩解率為74(29/39);其中,25例初冶高危患者總療程數139個,平均療程數56個,19例完全緩解,6例耐藥,完全緩解率為76(19/25)9例耐藥患者化療總療程數55個,平均療程數為61個,6例獲完全緩解,3例再次耐藥,完全緩解率為695例複發患者化療總療程數27個,平均療程數為54個,4例完全緩解,1例耐藥死亡,完全緩解率為4/5。該方案主要的毒副反應是骨髓抑製、消化道反應及脫發,骨髓抑製較輕,均為I一Ⅲ度,未發生致死性毒副反應。30例保留生育功能患者共獲妊娠8例次,其中人工流產2例次,足月妊娠分娩6例次,共獲新生兒6個,均無先天性畸形發生。所有存活患者無繼發性腫瘤發生。本研究組成員在上述研究基礎上擴大樣本量、延長隨訪時間進行進一步研究,結果在2010年全國婦科腫瘤大會交流。

開展了葡萄胎預防性化療及分子預後分析的研究,發現NM23表達降低及C-erbb2表達升高與完全性葡萄胎惡變密切相關,檢測兩者的表達改變可用於預測葡萄胎惡變,指導葡萄胎的預防性化療。

5、乳腺癌進展轉移的分子基礎

在國際上率先提出三陰性乳腺癌是不良預後類型的乳腺癌;首次從基因丟失和甲基化多方麵角度研究臨床腫瘤抑癌基因FHIT和維甲酸受體表達丟失的分子機理,提出了腫瘤預防、治療的新途徑;首次以乳腺癌為模式,提出應用手術前細胞學標本進行惡性度評價以指導手術範圍的確定;發現並解明了MTDH基因為乳腺癌轉移相關基因,並從多方麵探討了其功能;建立了簡單(不需要DNARNA提取步驟)、超敏感(單個細胞可完成全基因組分析)的臨床應用型芯片技術;創建了細胞培養後用激光微切技術分離單個目的細胞進行DNARNA分析的科研技術;主要負責建立了齊魯醫院婦科腫瘤與乳腺癌標本庫,優化了標本資料管理及標本凍存技術平台。目前在國際上發表SCI論文100餘篇,影響因子累計350餘分,被其他SCI論文引用近800餘次。

目前工作的一個重點是應用信息生物學的技術方法發現決定乳腺癌進展轉移的新型原癌基因和新型抑癌基因,更感性趣的是發現與乳腺癌、卵巢癌進展轉移均密切相關的癌基因。發現了與乳腺癌化療耐受、進展轉移的MTDH基因(Cancer Cell. 2009;15:9-20)就是一個成功的例子,目前發現MTDH亦與卵巢癌的生物學行為密切相關。在前期工作基礎上,利用豐富的標本資源,希望能在發現卵巢癌-乳腺癌綜合征新型基因發麵取得突破。

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